Bağırsak mikrobiyotası ve immunogenetik
Gastrointestinal sistem (GIS), besin proteinleri, bakteriler, virüsler ve mantarlar gibi çevresel faktörlere sürekli maruz kalan büyük bir mukozal yüzeye sahiptir[1-3]. İnsan mikrobiyotası, konağın belirli yüzeylerinde (bağırsak, deri, ağız, genital sistem vb.) konumlanmıştır[4]. Bakteriler, insan ba-ğırsak mikrobiyomununbüyük çoğunluğunu oluştu-rur[5]. Kolon ve jejunum içinde 1011-1012 bakteri bulunurken, ileumda ise bu sayı 105-109 arasında değişkenlik gösterir[6).
Bağırsaktaki mikroorganizmalar, konak ile birlikte gelişip, simbiyoz hale gelmiştir. Bu simbiyotik ilişki, konağı patojenik bakterilerin kolonizasyo-nundan korur, konağın sindirilemeyen gıdalardan enerji toplamasına yardımcı olur ve ayrıca bağırsak bakterileri için konak besininden kendine besin sağlar. Ayrıca, ortaya çıkan araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasının aynı zamanda bağışık-lık homeostazı, bağırsakla ilişkili lenfoid dokunun gelişimi, otoantijenlere tolerans gelişimi ve uyar-lanabilir bağışıklık tepkilerini şekillendirme için de gerekli olduğunu göstermektedir[7]. Komensal ola-rak bağırsakta bulunan mikroorganizmaların hem sağlıkta hem de hastalıkta insan bağışıklık sistemi üzerine etkileri hakkında bilgiler son teknolojik gelişmelerle birlikte artmaktadır. İnsan Mikrobiyom Projesi (HMP) ile, ribozomal 16S rRNA dizilen-mesi sayesinde bazı klinik fenotipler ile mikro-biyota bileşimi arasındaki ilişkiler bildirilmiştir[8]. Yapılan bu çalışmalar ile hem bozulmuş ve hem de sağlıklı bağırsak mikrobiyotası çeşitliğinin çok geniş olduğu ve bağırsak florasına genel olarak anaerobik bakterilerin hakim olduğu gözlenmiş-tir[9]. Bu organizmaların büyük çoğunluğunu çeşitli bakteriler oluşturmakla birlikte, floradaki virüsler ve mantarlarda da aynı çeşitlilik bulunmuştur[5).
İnsan mikrobiyotası, insan sağlığına çok yönlü katkıda bulunur ve büyük ölçüde beslenmeden etkilenir. Bağırsak disbiyozunun (bağırsakta mikrobiyal dengesizlik) inflamatuvar ve otoimmün hastalıklarla (örneğin iltihaplı bağırsak hastalığı) ilişkili olduğu düşünülmektedir. Düzenli fermente gıdaların tüketimi (örneğin kefir vb.), bağırsak dis-biyozunun proinflamatuvar etkilerine karşı koymak için potansiyel bir koruyuculuk oluşturabilir [10].İnsan yenidoğan bağırsak florasının, doğum şekline bağlı olarak, başlangıçta vajinal veya deri bakterileri tarafından kolonize edildiği bilinmektedir ve özellikle Helicobacter pylori gibi spesifik bakteri türleri yenidoğanlarda oldukça baskın olarak gözlenmektedir. Bu da bebeklik döneminde H. pylori varlığına bağlı olarak bebek gastriti olarak kendini gösterebilmektedir[11].
Bağırsakta kolonizasyonun rahimde başladığı ve kompozisyonun, hem çevresel hem de bes-lenme faktörlerine bağlı olarak yaşamın ilk birkaç yılında sürekli değiştiği bilinmektedir [6]. Üç yaş civarına gelindiğinde, mikrobiyal kompozisyon stabil hale gelmektedir[12].Mikrobiyota-konak ilişkisi yaşamın erken dö-nemlerinde başlamakla birlikte, homeostazın ku-rulması, sürdürülmesi için kritik bir rol oynar ve uzun veya kısa vadede sağlığı etkiler (Şekil 1)[13].Bağırsak mikrobiyotası karmaşık bir bakteri bileşimini barındırır ve bazen bağırsak mikrobiyomu olarak da adlandırılır. Buna bağırsak mikrobiyal kolonizasyon bölgesi de denir, ancak ikincisi daha çok mikroorganizmaların kendisinden ziyade mik-robiyotanın toplam genetik yapısını ifade eder. Birçok fizyolojik etkisinden dolayı, bağırsak mikrobiyotası “tanımlanmamış organ” olarak da ta-nımlanmaktadır[14]. Bağırsak mikrobiyotası, temel amino asitleri, vitaminleri sentezler ve bitki poli-sakkaritleri gibi aldığımız besinlerin sindirilemeyen bileşenlerini parçalar[15].İnsan bağırsaklarından alınan dışkı örneklerinde 1000’den fazla farklı bakteri türü tanımlanmıştır, ancak tür düzeyinde, mikrobiyota bireyler arasın-da büyük ölçüde farklılık gösterir. Mikrobiyota; dış etkenlerden (beslenme, yaşam tarzı, çevresel faktörler, ilaç kullanımı, stres, vs) etkilenir ve bu sebeple bir bireyde bulunan türlerin sayısı 160’a kadar düşebilir[5,16]. Bu dış etkenlerin yanı sıra mikrobiyota bileşimi; pH, konak salgısı, bulunduğu bölgedeki substrat seviyesi gibi etkenlerden etkilenir ve GIS’in bölümlerinde farklılık gösterir. Bu anlamda kranyokaudal (oral yoldan anüse kadar olan) yol boyunca aerobik bakteri türünde azalma ve anaerobik bakteri türünde progresif bir artış görülür[17].Sağlıklı insan bağırsak florasına genelde Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria ve Verrucomicrobia filumları hakimdir. İlk iki filum, bağırsak mikrobiyotasının yaklaşık %90’ını oluşturur. Clostridium, Lactoba-cillus ve Enterococcus Firmicutes sınıfındayken, Bacteroides ve Prevotella ise Bacteroidetes sını-fında yer alır. Bifidobacterium ise Aktinobacteria sınıfındadır[18]. Lactobacillus, Escherichia, Strepto-coccus ve Ruminococcus cinsleri mikrobiyotadaki diğer baskın enterotiplerdir[19].Kısa zincirli yağ asitleri (Short-Chain Fatty Aci-d=SCFA); ince bağırsakta, sindirime ve emilmesi güç besin lifi, nişasta ve inülin gibi sindirileme-yen karbonhidrat (Non-Digestion Carbohydrate=N-DC) moleküllerinin parçalanmasına yardım eden ve kolonda üretilen organik yağ asitleridir. İnce bağırsakta bulununan bakteriler, bakteri fermentasyonuna katılmak için kolona giderler. Oluşan SC-FA’lar, kolondaki en baskın anyon olan asetat (iki karbon birimi) ve ardından propiyonat (üç karbon birimi) ve sonra bütirat (dört karbon birimi) olmak üzere bir ile yedi karbon birimi içerir (Şekil 2)[20].Propiyonik asit üreten ince bağırsak bakterileri, kobalamin (B12) emilimini değiştirebilir ve yağ asidi aracılı inflamatuvar tepkileri etkileyebilir. Bu nedenle kobalamin, bağırsak mikrobiyomu, me-tilasyon kofaktörleri ve kısa zincirli (propiyonik asit) ve çoklu doymamış yağ asitleri (n-3 PUFAs) ile epigenetik bir şekilde benzersiz bir etkileşim gösterir[21]. Örneğin Clostridium cinsi bakteriler-den üretilen SCFA’lar ve bütiratlar, Foxp3 + T regülatör (Treg) hücre indüksiyonunu destekler[22]. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotasından türetilen bu metabolitler, yani kısa zincirli yağ asitleri, çoklu ilaç direncine sebep olan Enterobacteriacae aile-sindeki bakterilerin kolonizasyonunu engellemeye yardımcı olabilir[23].Hücreler; çevre, diyet, komensal flora ve ko-nak metabolizması tarafından sağlanan mikro çevrelerindeki moleküler değişikliklere sürekli olarak adapte olur ve bunlara yanıt verir. Hücresel ortamdaki değişiklikleri tespit etmeye birden fazla sensör katılır. Bu sensörlerden biri ligandla aktive edilen transkripsiyon faktörü aril hidrokarbon reseptörüdür (AHR). AHR ve oksijen seviyelerini redoks potansiyelini ve sirkadiyen ritimdeki de-ğişiklikleri algılamaya dahil olan PAS (Periodic circadian protein-PER, AHR nuclear translocator-ARNT, single-minded protein -SIM) süper aile-sinin diğer üyeleri, hücresel ortama adaptasyonu kontrol eder[24].Bağırsak mikrobiyomunun insan fizyolojisinde bağırsak mukozal bariyerinin yapısal bütünlüğü-nü korumak, böylece patojenlerin kolonizasyonu-nu engellemek, bağırsak-beyin ekseni iletişimine katılmak, bağışıklık sistemini hazırlamak ve besin sindirimine katkıda bulunmak gibi önemli rolleri vardır; böylece sağlıklı halin korunmasına yardımcı olur. Bunların yanı sıra, SCFA’lar sayesinde ATP üretimine katkıda bulunur, Vitamin K ve B (B5, B12) üretir, makrofaj gibi hücreleri regüle ederek patojenlerle savaşa katkı sağlar, tanıma ve modülasyonda rol oynar[25].
Bağırsak Mikrobiyotası ve Genetik Faktörler Mikrobiyal kompozisyonun düzenlenmesinde genetik faktörlerin rolünün anlaşılması, mikrobiyomun nesiller arası kalıtımının araştırılması ile mümkündür[26]. İnsanlarda, mikrobiyotanın kalıtsallığını belirlemek için monozigotik ve dizigotik ikizlerde mikrobiyom-konak genetik etki araştırıl-mıştır[27]. Bir çalışmada, tek yumurta ikizlerin-de patojen taşıma konkordans oranının dizigotik ikizlere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuştur[28]. Ek olarak, dışkı mikrobiyotasının karşılaştırılması, monozigotik ikizlerin mikrobiyotası arasında dizigotik ikizlere göre daha büyük bir benzerlik olduğunu ortaya koymuştur[29].Pek çok genetik faktör bağırsak mikrobiyotasını etkilemektedir. MUC2, MyD88, IgA, NOD2, NLRP6 ve TLR5, FUT2 gibi konak genlerindeki mutasyonlar, bağırsak mikrobiyal kompozisyonu üzerinde önemli bir etkiye sahiptir ve bağırsak homeostazını veya disbiyosizi belirleyebilir. HLA (Human Leukocyte Antigen) genlerindeki polimorfizm, bağırsak boyunca sunulan çeşitli proteinlere karşı bağışıklık tepkisini belirler ve böylece kolonileşen bakterileri etkiler[30]. Sekiz farklı rekombinant fare soyu ile yapılan bir çalışmada bağırsak mikrobiyotalarının, cinsiyetten daha çok genetik arka plandan daha güçlü bir şekilde etkilendiğini gösterilmiştir (Tablo 1)[31]. Bakteriyel metabolitlerin reseptörlerine odakLanan bir çalışma, IEC (Intestinal Epithelial Cell-s=IEC)’ler üzerinde mikrobiyotadan türetilmiş kısa zincirli yağ asitlerinin, bütirat ve propiyonatı tanı-yan bir G-protein bağlı reseptör olan GPR43 ile ilişkili GVHD (Graft-Versus-Host Disease) geliştirmede önemli bir rolü olduğunu göstermiştir. Mu-rin modellerinde mikrobiyal metabolitlerin GPR43 ile tanınması, ERK fosforilasyonu yoluyla alıcı hematopoetik olmayan hücrelerde inflamasomdaki NLRP3’ü aktive ederek GVHD şiddetini ve mortalitesini azaltmıştır[32].Diğer bir genetik aktivasyon olan histon ase-tilasyonu, bir genin kopyalanma veya baskılanma eğilimini değiştirmek için kromatine bağlanan ve kromatin yapısını etkileyen proteinlerin translasyo-nu sonucu olan bir modifikasyondur. Asetillenmiş histonlar, histon proteinleri ile DNA arasındaki elektrostatik çekimi zayıflatarak, kromatin yapısının gevşemesine neden olur. Bu süreç, transkripsiyon faktörlerinin ve bazal transkripsiyon mekanizmasının transkripsiyonu bağlamasını ve artırmasını sağlar. Bu anlamda mikrobiyotadaki bazı mikroorganizmalar da histon asetilasyonu ile ilişkilidir[33]. Mikrobiyota tarafından üretilen metabolitlere odak-lanan başka bir çalışma, kısa zincirli yağ asidi bütiratının, allo-HSCT (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant) sonrası murin bağırsak dokusunda, bağırsak epitel hücrelerinde azalmış his-ton asetilasyonu ile sonuçlandığını göstermiştir[34].Bağırsak Mikrobiyotası veİmmünogenetik İlişkiBağırsak epitelinin altında, B ve T lenfositle-ri açısından zengin bir alan olan lamina propria bulunur[35]. Burada plazma hücreleri, bağırsak mikroorganizmalarının kontrol mekanizması olarak görev yapan immünoglobulin A (IgA) salgılar. Patojen antijenleri, IgA molekülleri ile yüksek afiniteli bağlanma sağlayabilirler bununla birlikte, mikrobiyal simbiyontların IgA molekülleri ile afinitesi genellikle patojen bakterilerine göre çok daha düşüktür[36].Bağırsak, iç yüzeyinde yer alan ve lümene maruz kalan karmaşık bir mukozal bağışıklık sistemi ile vücuttaki en büyük bağışıklık organıdır. Lenfo-sitler ve makrofajlar ve dendritik hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklık hücreleri epitel tabakaları boyunca bulunur. Mukozal bağışıklık, kan ve bağırsak lenfleri arasında bir arayüz oluşturan, ayrı ayrı bölümlere ayrılmış bağırsakla ilişkili lenfoid dokular (Gut Associated Lymphoid Tissue=GALT) ile karakterize edilir. Bu yapısal özellik, GALT’ın, mukozal bağışıklık tepkileri ve tolerans geliştirmek için bağırsak mikrobiyotası ile etkileşime girdiği bağırsak epiteline ve lamina propriaya sürekli olarak olgun bağışıklık hücreleri sağlamasına ola-nak tanır[37]. GALT, bir bileşeni olan mukoza ile ilişkili lenfoid doku ile beraber çalışır (Mucosa Associated Lymphoid Tissue=MALT). Fizyoloji ile uyumlu bu immünolojik yanıtlar, bağırsak ve sis-temik homeostazı sağlar. Bağırsak mikrobiyotası bu nedenle sadece yerel bağışıklıkta değil, aynı zamanda sistemik fizyolojinin sürdürülmesinde de kritik bir role sahiptir[38].Filamentöz bakterilerin (Segmented Filamentous Bacteria=SFB) bağırsak T yardımcı tip 17 (T helper-17) yanıtlarını teşvik etmede önemli bir rolü vardır. SFB, ince barsağın epitel hücrele-ri ile yakından ilişkilidir ve terminal ileumdaki SFB varlığı, bağırsak lamina propriada hem IL-17 hem de IL-22 eksprese edebilen Th17 hücrele-rinin sayısında artışla ilişkilidir. SFB ile kolonize olan hayvanlar kalın bağırsak patojeni Citrobacter rodentium’un neden olduğu infeksiyona dirençli olduğundan, bu durum konak için koruyucu gibi görünmektedir[39,40].Pro-inflamatuvar Th17 hücrelerinin bağırsak infiltrasyonu, segmentlere ayrılmış filamentli bak-terilertarafından indüklenir ve bağırsak mikrobiyal çeşitliliği, özellikle Bacteroidetes tarafından koloni-zasyonu, Th1 ve Th2 yanıtlarının dengelenmesi için kritiktir[39,41]. Treg hücreleri, çeşitli bakteri grupları ve bakteriyel fermantasyon ile üretilen butirat tarafından indüklenir[42,22]. Yani çoğu im-mün yanıt, bağırsak mikrobiyotası tarafından dü-zenlenir[43].Son yıllarda, bağırsak mikrobiyotasının bağışık-lık sistemi üzerindeki etkisi, Treg ve Th17 hücre-lerinin mukozal hücre yanıtlarının düzenlenmesin-deki rolünün anlaşılmasıyla önemini arttırmıştır[44]. Örneğin, kommensal Bacteroides fragilis’in kolon içinde indüklenebilir Treg hücreleri teşvik ettiği gösterilmiştir[45].Bazı durumlarda, mikroorganizmaların yapısal molekülleri, immünomodülatör etkilerden sorumlu-dur. Bacteroides fragilis’ten türetilen polisakkarit A (PSA) ve glikosfingolipidler böyle bir örnektir[46]. B. fragilis’ten türetilen glikosfingolipidler, lamina propria’da bağırsak doğal öldürücü T hücreleri-nin (Nature Killer T Cell=NKTC) proliferasyonunu inhibe ederek hayvan modellerinde kolitin şidde-tini azaltmıştır[47]. Mekanik olarak PSA, dendri-tik hücreler üzerinde TLR2 (Toll-Like Receptor 2)’yi devreye sokmak için dış zar vezikülleriyle birleşir ve bu da CD4+ CD25+ Treg hücrele-rinde IL-10 ekspresyonunu indükler[48]. Bunun yanı sıra IL-1 ve IL-6 gibi sitokinler ise sadece bağırsak mikrobiyotası kompozisyonunu doğrudan değiştirmekle kalmaz, aynı zamanda önemli MHC immün kostimülatör moleküllerin up-regülasyonu ile GvHD’nin gelişimi için en uygun koşulları yaratır. Doku hasarının neden olduğu artan bağır-sak geçirgenliği, endotoksinlerin bağırsak mukozası boyunca translokasyonuna izin vererek, konağın doğal bağışıklık sisteminin aktivasyonunu ve sito-kin salınımını daha da güçlendirir[49]. Mikrobiyota tarafından hasarlı hücrelerden ve patojenle ilişkili moleküler modellerden (Pathogen-Associated Mole-cular Pattern=PAMP) salınan bir dizi hasarla ilişkili moleküler model (Damage Associated Molecular Patterns=DAMP), bu aktivasyon kaskadı için ek başlatma yolları sağlar[50].Enterositler mikroorganizmaların ve mikrobiyal ürünlerin alttaki dokulara nüfuz etmesini önler aynı zamanda inflamatuvar yanıtları başlatıp yön-lendirmede de önemli rol oynar. Doğal lenfoid hücreler (Innate lymphoid cells=ILC), lamina prop-riada bulunan diğer bir hücresel popülasyondur ve mukozal inflamasyon bölgelerinde bulunabilirler[51]. ILC’ler doğal bağışıklığın önemli efektörleri olarak ortaya çıkmakta ve dokunun yeniden modelleme-sinde merkezi bir role sahiptir[52].Interepitalyal lenfositlerin (IEL) epitelyal hücrelere yapışmasına, IEL’de ifade edilen CD103 ile epitel hücrelerinde ifade edilen E-kaderin arasın-daki etkileşimler aracılık eder[53]. Bununla birlikte, stimülasyonu takiben IEL’ler aktive olur ve Interfe-ron-Ɣ (IFN-Ɣ) ve keratinosit büyüme faktörü dahil olmak üzere efektör sitokinleri salgılar[54].ILC’ler üç ana özellikle tanımlanır: rekombinasyon aktive edici gen (RAG) bağımlı yeniden düzenlenmiş antijen reseptörlerinin olmaması; miyeloid hücre ve dendritik hücre fenotipik belirteç-lerinin eksikliği; ve bunların lenfoid morfolojileri. Grup 1 ILC’ler, IFN-Ɣ’nin üretiminden sorumlu-dur. Grup 1 ILC’lerin çoğu aynı zamanda T-bet +’dır ve mukozal inflamasyon bölgelerinde buluna-bilirler. Grup 2 ILC’lerde ise GATA3 ve RORα transkripsiyon faktörleri ve IL-5 ve IL-13 sitokin-leri öne çıkmaktadır. Grup 3 ILC’lerde de birincil olarak IL-22 ve IL-17 sitokinleri öne çıkmaktadır. Bu grup özellikle bağırsak kanalıyla ilişkilidir ve aktivasyonu RORƔt’e bağlıdır[55].Mikrobiyota, diğer ILC alt kümelerinin aktivitesini de etkileyebilir. Örneğin ILC 2’ler, mikrobiyo-ta ile ilişkili epitelyal hücrelerinden türetilen IL-25 tarafından aktive edilebilir[56,57]. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminde Grup 1 ILC T-bet + (aynı zamanda T-box transkripsiyon faktörü TBX21 olarak da bilinir)’nın down regülasyonu sonucunda buna bağlı olarak Helicobacter typhlonius artışı, bağırsakta inflamasyon başlatabilir[58]. ILC’ler, mikrobiyota modülasyonu sayesinde epitel hücreleri ile iletişim halindedir. ILC 3’ler ta-rafından mikrobiyota ile indüklenen IL-22 üretimi, fukosiltransferaz 2 enziminin (Galaktosid 2-α-L-fu-kosiltransferaz 2) ekspresyonunu ve bağırsak epitel hücreleri tarafından yüzey proteinlerinin fukosilas-yonunu indükler, bu da enterik patojenlere karşı konak savunması için gereklidir[59]. Mikrobiyotanın ILC’ler üzerindeki etkisini ince-leyen çoğu çalışma, ILC 3’e odaklanmıştır. Ko-nak-mikrobiyota etkileşimlerindeki ILC 3 hücrelerinin önemi, tükenmelerinin ve bunun sonucunda IL-22 üretiminin ortadan kalkmasının, bağırsakta bakterilerin kaybına neden olduğu gösterildiğinde netleşmiştir [60]. Bağırsak bağışıklık sistemi, tabakalandırma ve bölümlendirme yoluyla konağın patojenik bakterilere maruz kalmasını korur. Beslenme ve infeksiyonlar gibi çevresel faktörler mikrobiyal eko-sistemdeki belirli taksonların bulunma sıklığını değiştirir. Bağırsak peptit taşıyıcısı PEPT 1’in ifadesi, östrojen tarafından modifiye edilir, böylece cinsiyete özgü etkiler sağlar[61]. Genetik olarak yatkın bir konakta, bir infeksiyon veya bir olay, patojenik mikroorganizmaların genişlemesine veya yararlı kommensallerin yok olmasına neden olarak bağırsakta disbiyoz ve proinflamatuvar koşullara yol açabilir. Bağırsaktaki inflamasyon, sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunun azalmasına, bağır-sak geçirgenliğinin artmasına ve ardından bağırsak bütünlüğünün bozulmasına neden olabilir. Bu se-beple artan geçirgenlik sonucunda, kommensallerin ve mikrobiyal ürünlerin, antijen sunan hücreler tarafından sunulmaları ve pro-inflamatuvar yanıtı arttırmaları ile sonuçlanabilir. Sağlıklı ve dengeli bir mikrobiyota, dengeli bir mukozal bağışıklık tepkisinin oluşmasına yol açarken, disbiyoz, T hücrelerinin aktivasyonuna ve bağırsak lümeninde bulunan mikrobiyal ürünler için özel antikorların üretimine neden olur. Bağırsakta, adaptif immün yanıtın aktive edilmiş hücreleri, inflamatuvar kaskadı daha da aktive edebilen pro-inflamatuvar sitokinler üretecektir. Bağırsak adaptif bağışıklık sisteminin hücreleri bağırsak dışında patolojiye neden olabilir (Şekil 3)[62]. Epitel hücreler, bağırsakta immünolojik ve konak yanıtlarının yönlendirilmesine doğrudan katılır. Epitel hücreleri, TLR5 (Toll benzeri reseptör), TLR1, TLR2, TLR3, TLR9 ve nükleotid oligome-rizasyon alanı 2 (NOD2), dahil olmak üzere çok sayıda patern tanıma reseptörünü eksprese edebi-lir ve inflamasyon uyarımını takiben hem miyeloid hem de lenfoid hücreler için kemotaktik faktörler üretebilirler[63-66]. Bağırsak epitel hücrelerinin IL-17 stimülasyonu, nötrofiller tarafından salınan kemokinlerin ekspresyonunu tetikleyebilir [67]. Epitel hücreleri, lümen içindeki mikrobiyal popülasyonları doğrudan etkilemek için anti-mikrobiyal peptidler üretebilir [68]. Ek olarak, bağırsak epitel hücreleri hem lökosit popülasyonlarıyla hem de MHC II (Major Histocompatibility Complex) ve MHC I ile etkileşime girebilir [69,70]. MHC genlerinin evrim süreciyle ilgili hipotezler, patojenlerin neden olduğu infeksiyonların MHC’ler ile ilişkili olduğu yönündedir. Bununla birlikte, vücuttaki bazı organizmalar, yaşamları bo-yunca konaklarının temel metabolik hizmetler sağlayan ve infeksiyona karşı direnci artıran canlılar olarak var olmaktadırlar [71,72]. MHC’lerde heterozigot avantajı ise, MHC heterozigotlarının MHC homozigotlarından daha etkili bir bağışıklık tepkisine sahip olduğu ve sonuç olarak infeksiyona karşı direncin arttığı argümanına dayanan patojen merkezli bir MHC evrim modelidir [73]. Ayrıca, hayvan modellerinde yapılan deneysel çalışmalarda, MHC polimorfizmi ve mikrobiyota bileşimi arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. İlk çalışmalarda, kısa zincirli yağ asidi profilleri karşılaştırılmıştır. MHC’leri farklı konjenik murinlerin dışkı bakteri florasının bileşiminde farklılıklar görülmüştür [74]. Klasik olmayan MHC Sınıf Ib (MHCIb) moleküllerinin, T hücrelerine eşleştirilmiş antijenleri sunmak için işlev görebildiği ve dolayısıyla, konak ile mikrobiyotası arasındaki etkileşimde doğrudan aracı oldukları düşünülmektedir [75]. HLA genleri, MHC gen kompleksi içinde yer almaktadır. Bu kompleks 6. kromozomun kısa kolu üzerinde (6p21.31) lokalize olup, 3.78 Mb büyüklüğünde bir alanı kapsamaktadır. Gen açı-sından oldukça zengin olan bu bölgede toplam 283 lokus tanımlanmıştır. HLA gen lokusu, kodlanan proteinlerin özellikleri, dokulardaki dağılımı ve fonksiyonuna göre sınıf I, sınıf II ve sınıf III olarak bölümlere ayrılmıştır[76].Konağın bağışıklık sistemi bir ekosistem yöne-ticisi gibi çalışır ve mikrobiyal bileşimin çeşitliliğini kontrol etmede kritik bir rol oynar. HLA genleri de dahil olmak üzere konağın immün sistemi ile ilişkili genetik faktörleri, bağırsak mikrobiyal kompozisyonu üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, HLA moleküllerinin mikrobiyomun bileşimini bağışıklık aracılı eliminasyonla mı, yoksa bakteriyel kolonizasyonu doğrudan etkileyerek mi kontrol ettiği bilinmemektedir. Pek çok durumda, HLA allelleri, genom ilişkili çalışmalarda belirlenen diğer genetik faktörlerden daha fazla hastalık riski (çölyak, Behçet, üveit gibi) taşır [77]. Son on yılda, gıdalar (probiyotikler ve prebiyotikler dahil), mikroorganizmalar ve bunların metabolitleri ile mukozal ve sistemik bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşimi insanlarda ve hayvan modelleri kullanarak değerlendiren çalışmalar artmıştır [78]. Anatomik olarak bağırsağa bağlı organlar, özellikle pankreas ve karaciğer, mikrobiyotaya bağlı otoimmüniteden etkilenebilir ve çeşitli bağırsak dışı organlarda sistemik otoimmün hastalıklar için amplifikatör görevi görebilir [79]. Mikrobiyom çalışmaları, bağırsak mikroorganizmalarının ve biyoaktif moleküllerinin insan fizyolojisini lokal ve sistematik nasıl etkilediğini ortaya koyulmuştur. Bu çalışmalar, mikrobiyomun etki mekanizmasının modellenmesini geliştirecek ve tedavi amaçlı hassas mikrobiyom müdahalelerini kolaylaştıracaktır [80]. Konak-mikrobiyota etkileşimleri, bağışıklık siste-minin gelişimi için esastır. Son zamanlarda yaşam tarzlarında meydana gelen keskin değişiklikler, evrimsel süreçte bir dengesizliğe yol açmıştır ve otoimmün, alerjik ve kronik inflamatuvar bozukluklar gibi immün aracılı hastalıklarda ani bir artışa sebep olmuştur. Hücresel mekanizmalar (otoantijenlerle çapraz reaktivite ve bunların modifikasyonu gibi) sonucunda simbiyotik ilişki içerisinde-ki bakteriler pathobiontlara dönüşebilir. Bununla birlikte, konak genetiği ve epigenetik faktörler, immün aracılı hastalıklarda hangi kommensallerin patojenlere dönüşeceğini belirler. Bu, neden bazı bakterilerin bir hastalıkta yararlı, diğerinde patojenik olabileceğini açıklamaya yardımcı olur[ 81]. Bifidobacterium ve Lactobacillus türleri, GIS dengesini geri kazanmak için en çok çalışılan türlerdir. Bifidobacterium türleri Bifidobacterium longum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum ve Bifidobacterium breve ile Lactobacil-lus türleri Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus bul-garicus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus curvatus ve Lactobacillus sakei, insanlar tarafından tüketim için genel olarak güvenli (GRAS) olarak kabul edilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Avrupa Gıda Güvenliği Oto-ritesi (EFSA) tarafından nitelikli güvenlik karinesi (QPS) statüsüne sahiptir [82]. birlikte, vücuttaki bazı organizmalar, yaşamları bo-yunca konaklarının temel metabolik hizmetler sağ-layan ve infeksiyona karşı direnci artıran canlılar olarak var olmaktadırlar[71,72]. MHC’lerde hetero-zigot avantajı ise, MHC heterozigotlarının MHC homozigotlarından daha etkili bir bağışıklık tep-kisine sahip olduğu ve sonuç olarak infeksiyona karşı direncin arttığı argümanına dayanan patojen merkezli bir MHC evrim modelidir[73].Ayrıca, hayvan modellerinde yapılan deneysel çalışmalarda, MHC polimorfizmi ve mikrobiyota bileşimi arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. İlk çalışmalarda, kısa zincirli yağ asidi profilleri karşılaştırılmıştır. MHC’leri farklı konjenik murin-lerin dışkı bakteri florasının bileşiminde farklılıklar görülmüştür[74].Klasik olmayan MHC Sınıf Ib (MHCIb) mo-leküllerinin, T hücrelerine eşleştirilmiş antijenleri sunmak için işlev görebildiği ve dolayısıyla, konak ile mikrobiyotası arasındaki etkileşimde doğrudan aracı oldukları düşünülmektedir[75].HLA genleri, MHC gen kompleksi içinde yer almaktadır. Bu kompleks 6. kromozomun kısa kolu üzerinde (6p21.31) lokalize olup, 3.78 Mb büyüklüğünde bir alanı kapsamaktadır. Gen açı-sından oldukça zengin olan bu bölgede toplam 283 lokus tanımlanmıştır. HLA gen lokusu, kod-lanan proteinlerin özellikleri, dokulardaki dağılımı ve fonksiyonuna göre sınıf I, sınıf II ve sınıf III olarak bölümlere ayrılmıştır[76].Konağın bağışıklık sistemi bir ekosistem yöne-ticisi gibi çalışır ve mikrobiyal bileşimin çeşitliliğini kontrol etmede kritik bir rol oynar. HLA genleri de dahil olmak üzere konağın immün sistemi ile ilişkili genetik faktörleri, bağırsak mikrobiyal kom-pozisyonu üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Bu-nunla birlikte, HLA moleküllerinin mikrobiyomun bileşimini bağışıklık aracılı eliminasyonla mı, yoksa bakteriyel kolonizasyonu doğrudan etkileyerek mi kontrol ettiği bilinmemektedir. Pek çok durumda, HLA allelleri, genom ilişkili çalışmalarda belirlenen diğer genetik faktörlerden daha fazla hastalık riski (çölyak, Behçet, üveit gibi) taşır[77].Son on yılda, gıdalar (probiyotikler ve pre-biyotikler dahil), mikroorganizmalar ve bunların metabolitleri ile mukozal ve sistemik bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşimi insanlarda ve hay-van modelleri kullanarak değerlendiren çalışmalar artmıştır[78].Anatomik olarak bağırsağa bağlı organlar, özel-likle pankreas ve karaciğer, mikrobiyotaya bağlı otoimmüniteden etkilenebilir ve çeşitli bağırsak dışı organlarda sistemik otoimmün hastalıklar için amplifikatör görevi görebilir[79].Mikrobiyom çalışmaları, bağırsak mikroorganiz-malarının ve biyoaktif moleküllerinin insan fizyo-lojisini lokal ve sistematik nasıl etkilediğini ortaya koyulmuştur. Bu çalışmalar, mikrobiyomun etki mekanizmasının modellenmesini geliştirecek ve tedavi amaçlı hassas mikrobiyom müdahalelerini kolaylaştıracaktır[80].Konak-mikrobiyota etkileşimleri, bağışıklık siste-minin gelişimi için esastır. Son zamanlarda yaşam tarzlarında meydana gelen keskin değişiklikler, ev-rimsel süreçte bir dengesizliğe yol açmıştır ve oto-immün, alerjik ve kronik inflamatuvar bozukluklar gibi immün aracılı hastalıklarda ani bir artışa sebep olmuştur. Hücresel mekanizmalar (otoan-tijenlerle çapraz reaktivite ve bunların modifikas-yonu gibi) sonucunda simbiyotik ilişki içerisinde-ki bakteriler pathobiontlara dönüşebilir. Bununla birlikte, konak genetiği ve epigenetik faktörler, immün aracılı hastalıklarda hangi kommensallerin patojenlere dönüşeceğini belirler. Bu, neden bazı bakterilerin bir hastalıkta yararlı, diğerinde patoje-nik olabileceğini açıklamaya yardımcı olur[81].Bifidobacterium ve Lactobacillus türleri, GIS dengesini geri kazanmak için en çok çalışılan türlerdir. Bifidobacterium türleri Bifidobacterium longum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum ve Bifidobacterium breve ile Lactobacil-lus türleri Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus bul-garicus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus curvatus ve Lactobacillus sakei, insanlar tarafından tüketim için genel olarak güvenli (GRAS) olarak kabul edilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Avrupa Gıda Güvenliği Oto-ritesi (EFSA) tarafından nitelikli güvenlik karinesi (QPS) statüsüne sahiptir[82].
SONUÇ
Mikrobiyota insan vücudunun en önemli metabolik regülatörüdür. Mekanizması çözülmüş işlevlerinin yanı sıra henüz araştırma aşamasında olan mekanizmaların da vücutta kritik rolü olduğu düşünülmektedir. İnsan vücudunun fizyolojisi ile bireyin mevcut mikrobiyotası arasında kuvvetli bir bağ vardır. Mikrobiyota genlerle ve immün sistemle olan ilişkileri sonucunda birçok hastalıkla ilişkilendirilmiştir. MHC genleri de bu ilişkili olduğu genlerden en önemlisidir. Çoğu otoimmün hastalıkla da ilişkili olduğu bilinen HLA genleri ile mikrobiyota arasında anlamlı bir bağlantı bulunmaktadır. Bağırsak mikrobiyotasının hastalıklardaki rolü ile ilgili araştırmalar son yirmi yılda hızla genişlemiştir. Bağırsak mikrobiyotası ve etki mekanizmaları hakkında bilgi sağlamak, mikrobiyotanın bağırsağın ötesinde rolünün anlaşılmasını sağlamak, mikrobiyotaya dayalı tedavilerin geliştirilme-sini ilerletmek ve bunların klinikte kullanılır hale gelmesi için çalışmalar devam etmektedir. Gelişen teknoloji ve artan çalışma sayısı ile mikrobiyotanın insan vücuduna olan etkileri ve hastalıklarla olan yakın ilişkisi gün geçtikçe artmaktadır. Böylece mikrobiyotanın modülasyonu sayesinde henüz cevap bulamamış problemlerin soru işaretlerini de gidermesi beklenmektedir.
KAYNAKLAR
1. Ley RE, Lozupone CA, Hamady M, Knight R, Gordon JI. Wor-lds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nat Rev Microbiol 2008;6:776-88.
2. Duerkop BA, Hooper LV. Resident viruses and their interacti-ons with the immune system. Nat Immunol 2013;14:654-9.
3. Underhill DM, Iliev ID. The mycobiota: interactions betwe-en commensal fungi and the host immune system. Nat Rev Immunol 2014;14:405-16.
4. Lederberg J, McCray AT. ‘Ome sweet ‘Omics - a genealogi-cal treasury of words. Scientist 2001;15(7):8.
5. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf SK, Manichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010;464:59-65.
6. Koren O, Goodrich KJ, Cullender CT, Spor A, Laitinen K, Bä-ckhed KH, et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell 2012;150:470-80.
7. Hooper LV, Littman DR, Macpherson AJ. Interactions between the microbiota and the immune system. Science 2012;336:1268-73.
8. NIH HMPAT. A review of 10 years of human microbiome research activities at the US National Institutes of Health, Fiscal Years 2007-2016. Microbiome 2019;7(1):31.
9. Human Microbiome Project Consortium (HMP). Erişim İzni: 13 Haziran 2012. Nature 2012;486(7402):207-214.
10. Leah TS, Reine EN, Jennifer GN, Karin BM. Does consump-tion of fermented foods modify the human gut microbiota? J Nutr 2020;00:1-13.
11. Moodley Y, Linz B, Yamaoka Y, Windsor MH, Breurec S, Wu YJ, et al. The peopling of the Pacic from a bacterial perspe-ctive. Science 2009;23:527-30.
12. Cox LM and Blaser MJ. Antibiotics in early life and obesity. Nat Rev Endocrinol 2015;11(3):182-90.
13. Christian H, Zubrick SR, Foster S, Giles-Corti B, Bull F, Wood L, et al. The inuence of the neighborhood physical environ-ment on early child health and development: A review and call for research. Health Place 2015;33:25-36.
14. Balmer ML, Schurch CM, Saito Y, Geuking MB, Li H, Cuenca M, et al. Microbiota-derived compounds drive steady-sta-te granulopoiesis via MyD88/TICAM signaling. J Immunol 2014;193:5273-83.
15. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005;307:1915-20.
16. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg JE, Button EB, Wolfe AV, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014;505(7484):559-63.
17. Flint HJ, Scott KP, Louis P, Duncan SH. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:577-89.
18. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, et al. Enterotypes of the human gut microbio-me. Nature 2011;473:174-80.
19. Conlon MA, Bird AR. The impact of diet and lifestyle on gut microbiota and human health. Nutrients 2015;7(1):17-44.
20. Darzi J, Gary S, Robertsen DM. SCFA have a role in appetite regulation? Article in Proceedings of The Nutrition Society 2011;70(1):119-28.
21. Jory J. Cobalamin, Microbiota and Epigenetics, Springer International Publishing AG V.R. Preedy, V.B. Patel (eds.), Handbook of Nutrition, Diet, and Epigenetics, 2017.
22. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo A. T, Nakato G, Taka-hashi D, et al. Commensal microbe-derived butyrate indu-ces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013;504:446-50.
23. Sorbara MT, Dubin K, Littmann ER, Moody TU, Fontana E, Seok R, et al. Inhibiting antibiotic-resistant Enterobacteri-aceae by microbiota-mediated intracellular acidication. J Exp Med 2019;216(1):84-98.
24. McIntosh BE, Hogenesch JB, Bradeld CA. Mammalian Per-Arnt-Sim proteins in environmental adaptation. Annu Rev Physiol 2010;72:625-45.
25. Kho ZY, Laf SK. The human gut microbiome a poten-tial controller of wellness and disease. Front Microbiol 2018;9:1835.
26. Vaishampayan PA, Kuehl JV, Froula JL, Morgan JL, Ochman H, Francino MP. Comparative metagenomics and popula-tion dynamics of the gut microbiota in mother and infant. Genome Biol Evol 2010;2:53-66.
27. Spor A, Koren O, Ley R. Unravelling the effects of the envi-ronment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol 2011;9:279-90.
28. De Palma G, Capilla A, Nova E, Castillejo G, Varea V, Pozo T et al. Inuence of milk-feeding type and genetic risk of de-veloping coeliac disease on intestinal microbiota of infants: the PROFICEL Study. PLoS ONE 2012;7:e30791.
29. Benson KA, Kelly AS, Legge R, Ma F, Low JS, Kim J, et al. In-dividuality in gut microbiota composition is a complex pol-ygenic trait shaped by multiple environmental and host ge-netic factors. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:18933-8.
30. Der-Boghossian HA., Saad RS, Perreault C, Provost C, Ja-cques Danielle, Kadi NL, et al. Role of insulin on jejunal PepT1 expression and function regulation in diabetic male and female rats. Can J Physiol Pharmacol 2010;88:753-9.
31. Kovacs A, Ben-Jacob N, Tayem H, Halperin E, Iraqi FA, Gop-hna U. Genotype is a stronger determinant than sex of the mouse gut microbiota. Microb Ecol 2011;61:423-8.
32. Fujiwara H, Docampo MD, Riwes M, Peltier D, Toubai T, He-nig I, et al. Microbial metabolite sensor GPR43 controls se-verity of experimental GVHD. Nat commun 2018;9:3674.
33. Sleiman SF, Basso M, Mahishi L, Kozikowski AP, Donohoe ME, Langley B, et al. Putting the “HAT” back on survival signalling: the promises and challenges of HDAC inhibition in the treatment of neurological conditions. Expert Opin In-vestig Drugs 2009;18:573-84.
34. Mathewson ND, Jenq R, Mathew AV, Koenigsknecht M, Ha-nash A, Toubai T, et al. Gut microbiome-derived metaboli-tes modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat Immunol 2016;17:505-13.
35. Abreu MT. Toll-like receptor signalling in the intestinal epit-helium: how bacterial recognition shapes intestinal functi-on. Nat Rev Immunol 2010;10:131-44.
36. Palm WN, Zoete de RM, Cullen WT, Barry AN, Stefanowski J, Hao L, et al. Immunoglobulin A coating identies co-litogenic bacteria in inammatory bowel disease. Cell 2014;158:100010.
37. McDermott AJ, Huffnagle GB The microbiome and regula-tion of mucosal immunity. Immunology 2014;142:24-31.
38. Chow J, Lee SM, Shen Y, Khosravi A & Mazmanian SK. Host-bacterial symbiosis in health and disease. Adv Immu-nol 2010;107:243-74.
39. Ivanov II, Frutos L de R, Manel N, Yoshinaga K, Rifkin BD, Sartor BR, et al. Specic microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine. Cell Host Microbe 2009;4:337-49.
40. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie LE, Shima T, Karaoz U, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented lamentous bacteria. Cell 2009;139:485-98.
41. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL. An im-munomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs ma-turation of the host immune system. Cell 2005;122:107-18.42.
42)Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, Kuwahara T, Momose Y, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011;331:337-41.
43. Erny D, Angelis de HLA, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Host microbiota constantly control matu-ration and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci 2015;18:965-77.
44. Xu H, Liu M, Cao J, Li X, Fan D, Xia Y, et al. The Dynamic Interplay between the Gut Microbiota and Autoimmune Di-seases. J Immunol Res 2019;7546047.
45. Round JL, Mazmanian SK. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(27):12204-9.
46. Surana NK, Kasper DL. Deciphering the tete- a-tete betwe-en the microbiota and the immune system. J Clin Invest 2014;12:4197-203.
47. An D, Oh FS, Olzsak T, Neves FJ, Avci YF, Hasdemir ED, et al. Sphingolipids from a symbiotic microbe regulate homeostasis of host intestinal natural killer T cells. Cell 2014;156:123-33.
48. Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbio-sis factor prevents intestinal inammatory disease. Nature 2008;453:620-5.
49. Teshima T, Ordemann R, Reddy P, Gagin S, Liu C, Cooke RK, et al. Acute graft-versus-host disease does not requi-re alloantigen expression on host epithelium. Nat Med 2002;8:575-81.
50. Ramadan A, Paczesny S. Various forms of tissue dama-ge and danger signals following hematopoietic stem-cell transplantation. Front Immunol 2015;6:14.
51. Satoh-Takayama N, Lesjean-Pottier S, Sawa S, Vosshenri-ch JAC, Santo di PJEG. Microbial ora drives interleukin 22 production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immune defense. Immunity 2008;29:958-70.
52. Cheroutre H, Lambolez F, Mucida D. The light and dark sides of intestinal intraepithelial lymphocytes. Nat Rev Im-munol 2011;11:445-56.
53. Cepek KL, Shaw SK, Parker CM, Russell GJ, Morrow JS, Rimm DL, et al. Adhesion between epithelial cells and T ly-mphocytes mediated by E-cadherin and the aEb7 integrin. Nature 1994;372:190-3.
54. Young-Ha L, Dae-Whan S. T cell phenotype and intracellular IFN-gamma production in peritoneal exudate cells and gut intraepithelial lymphocytes during acute Toxoplasma gondii infection in mice. Korean J Parasitol 2002;Sep;40(3):119-29.
55. Spits H, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Santo di P.J., Eberl G, et al. Innate lymphoid cells - a proposal for uniform nomenclature. Nat Rev Immunol 2013;13:145-9.
56. von Moltke J, Ji M.Liang, H.E. & Locksley, R.M. Tuft-cell-de-rived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature 2016;529:221-5.
57. Sawa S, Lochner M, Satoh-Takayama N, Dulauroy S, Bé-rard M, Kleinschek M, et al. RORγt+ innate lymphoid cel-ls regulate intestinal homeostasis by integrating negative signals from the symbiotic microbiota. Nature Immunol 2011;12:320-6.
58. Powell N, Walker WA, Stolarczyk E, Canavan BJ, Gokmen RM, Marks E, et al. The transcription factor T-bet regulates intestinal inammation mediated by interleukin-7 recep-tor+ innate lymphoid cells. Immunity 2012;37:674-84.
59. Goto Y, Obata T, Kunisawa J, Sato S, Ivanov I, Lamichane A, et al. Innate lymphoid cells regulate intestinal epithelial cell glycosylation. Science 2014;345(6202):1254009.
60. Sonnenberg GF, Monticelli AL, Alenghat T, Fung CT, Hut-nick AN, Kunisawa J, et al. Innate lymphoid cells promote anatomical containment of lymphoid-resident commensal bacteria. Science 2012;336:1321-5.
61. Der-Boghossian HA, Saad RS, Perreault C, Provost C, Jacques Danielle, Kadi NL, et al. Role of insulin on jejunal PepT1 expression and function regulation in diabetic male and female rats. Can J Physiol Pharmacol 2010;88:753-9.
62. Marietta E, Rishi A, Taneja V. Immunogenetic control of the intestinal microbiota, Immunology 2015;145:313-22.
63. Gewirtz AT, Navas TA, Lyons S, Godowski PJ, Madara JL. Cutting edge: bacterial agellin activates basolaterally exp-ressed TLR5 to induce epithelial proinammatory gene exp-ression. J Immunol 2001;167:1882-5.
64. Abreu MT. Toll-like receptor signalling in the intestinal epit-helium: how bacterial recognition shapes intestinal functi-on. Nat Rev Immunol 2010;10:131-44.
65. Yen TH, Wright NA. The gastrointestinal tract stem cell nic-he. Stem Cell Rev 2006;2:203-12.
66. Yang SK, Eckmann L, Panja A, Kagnoff MF. Differential and regulated expression of C-X-C, C-C, and C-chemokines by human colon epithelial cells. Gastroenterology 1997;113:1214-23.
67. Awane M, Andres PG, Li DJ, Reinecker HC. NF-jB-inducing kinase is a common mediator of IL-17-, TNF-a-, and IL-1b-induced chemokine promoter activation in intestinal epithelial cells. J Immunol 1999;162:5337-44.
68. Iimura M, Gallo RL, Hase K, Miyamoto Y, Eckmann L, Kagnoff MF. Cathelicidin mediates innate intestinal defense against colonization with epithelial adherent bacterial pat-hogens. J Immunol 2005;174:4901-7.
69. Mayer L, Shlien R. Evidence for function of Ia molecules on gut epithelial cells in man. J Exp Med 1987;166:1471-83.
70. Parr EL, Kirby WN. An immunoferritin labeling study of H-2 antigens on dissociated epithelial cells. J Histochem Cytochem 1979;27:1327-36.
71. Sommer F, Backhed F. The gut microbiota—masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol 2013;11(4):227-38.
72. Bufe CG, Pamer EG. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nature reviews Im-munology. 2013;13(11):790-801.
73. Rodriguez-Concepcion M, Boronat A. Elucidation of the methylerythritol phosphate pathway for isoprenoid biosynt-hesis in bacteria and plastids. A metabolic milestone achie-ved through genomics. Plant Physiol 2002;130(3):1079-89.
74. Toivanen P, Vaahtovuo J, Eerola E. Inuence of major his-tocompatibility complex on bacterial composition of fecal ora. Infect Immun 2001;69(4):2372-7.
75. Linehan LJ, Harrison JO, Han Ji-S, Byrd L, Cvijin VI, Villarino VA, et al. Non-classical immunity controls microbiota impact on skin immunity and tissue repair. Cell 2018;172(4):784-796.e18.
76. Shiina T, Blancher A, Inoko H, Kulski JK. Comparative geno-mics of the human, macaque and mouse major histocom-patibility complex. Immunology 2017;150:127-38.
77. Gough SC, Simmonds MJ. The HLA region and autoimmune disease: associations and mechanisms of action. Curr Ge-nomics 2007;8:453-65.
78. Han Y, Xiao H. Whole food-based approaches to modulating gut microbiota and associated diseases. Ann Rev Food Sci Techn 2020;11(1):119-43.
79. Fine RL, Manfredo Vieira S, Gilmore MS, Kriegel MA. Mec-hanisms and consequences of gut commensal translocation in chronic diseases. Gut Microbes 2020;11:217-30.
80. Lynch SV, Ng SC, Shanahan F, Tilg H. Translating the gut microbiome: ready for the clinic? Nature Reviews Gastroen-terol Hepatol 2019;16:656-61.
81. William ER, Teri MG, Martin AK. Host-microbiota intera-ctions in immune-mediated diseases, Nat Rev Microbiol 2020;21:538.
82. FDA-GRAS notice. Accessed January 30, 2020. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/?-set=GRASNotices.