Kanser hastalarında immünite ve immünoterapi
Bağışıklık sistemi vücudumuzun en güçlü savunma sistemidir. Bunun içerisinde doğal ve kazanılmış bağışıklık sistemi bulunmaktadır. İmmun sistemimizin önemli unsurları olan ve kanda bulunan savunma hücreleri bağışıklığımızı oluşturan en etkili silahlar arasında yer alır. Bu hücreler her gün karşılaştıkları onlarca öncü tümör hücreleri, toksinler, virüslar ve bakterilere karşı güçlü bir yanıt oluştururlar. Kanser gelişiminde hücrelerde meydana gelen genetik değişiklikler ve tümör gelişimi çoğunlukla immün sistemin denetimi dışında gelişen bir durumdur. Bu nedenle hastalara tümör tanısı konulduğunda immun sistem tümöre karşı gerekli yanıtı ya hiç oluşturamamış ya da oluşturduğu yanıt yetersiz kalmıştır.
Tümör tedavisinde asıl amaç tümörlü dokunun tamamen ortadan kaldırılması, tümör gelişimini ve yayılımının önlenmesidir. Tümörlü dokunun ortadan kaldırılması için günümüzde kullanılan çok çeşitli tedavi yöntemleri bulunmaktadır. Ancak burada asıl olan tümör hücrelerinin tamamen yok edilmesi kadar, tümör kök hücrelerinin aktivitesinin ve yayılımının önlenmesidir. Bu bazen yıllarca süren remisyon döneminin ardından gelişebilir. Sessiz seyreden ve yılları bulan süreç yeni bir metastaz ile tekrar tümör aktivasyonu şeklinde karşımıza gelebilir. Bu da latent halde bulunan tümör kök hücrelerinin yeniden aktive olmasından kaynaklanır. Ne yazık ki hale hazırda tümör kök hücrelerinin erken dönemde aktive olduğunu gösterebilen herhangi bir test yöntemi bulunmamaktadır. Böyle hastalar için tümör kök hücresini kontrol altında tutabilecek ve tekrar aktivasyonunu engelleyebilecek bir ilaç da henüz geliştirilememiştir. Bununla birlikte hastalarda immün sistemin güçlü tutulması erken dönemde ortaya çıkan aktivasyonun kontrol altına alınmasında günümüzde bilinen en etkili yöntemdir. Özellikle CD4 T Lenfositler ve Natural Killer (Doğal Katil) hücrelerin sayı ve aktivasyonlarının yüksek tutulması ana hedef olmalıdır. Bunların dışında tümör kök hücrelerinin aktive olmaları esnasında bu hücrelerin tüm yüzeyini kapsayan trombositler nedeniyle immün sistemin denetiminden kaçabildikleri ve metastatik yayılım gösterebildikleri bilinmektedir. Dolaşımdaki normal trombositlerden daha farklı antijenik yapılara sahip olduğu bilinen ve tümör kök hücresinin yüzeyini kapsayan bu trombositlerin antijenik yapılarının tespit edilmesi erken aktivasyonu gösterebilecektir. Bununla ilgili genetik ve immumonolojik çalışmalar devam etmektedir.
Yeni aşıların geliştirilmesiyle birlikte immünoterapi, kanser tedavisi için immüno-onkoloji protokolleri uygulayarak tedavi yanıtını artıran ve hastaların kemoterapinin yan etkilerine karşı güçlenen bağışıklık sistemiyle direncini artıran ayrı bir tıp dalı olarak ortaya çıkmıştır. Bu yaklaşım, çoğu kez farmakolojik ajanların kullanımını sınırlamakta, immünolojik teknikler doğrultusunda konakçı bağışıklık sisteminin hastalıklarla savaşma kabiliyetine dayanmaktadır. Modern tıbbın gelişiminin zaman ölçeğinde, birçok infeksiyon hastalıkları ya da kanser tedavisi için immünoterapi yeni ve son derece etkili bir yöntemdir. Aşı eşliğinde immünterapi günümüzde kanser tedavisinde başarıyı artıran ve tümörün yok edilme sürecini hızlandıran bir tedavi yaklaşımıdır.
İmmünoterapide uygulanan birkaç farklı protokol ve teknik vardır. Bunlar arasında monoklonal antikorlar, immün kontrol noktası inhibitörlerinin kullanımı, adoptif T-hücresi transferi, dendritik hücre kaynaklı kanser aşıları ve sitokinler gibi çeşitli immün sistem modülatörlerinin kullanımı yer almaktadır. Buna karşılık, immünoterapötik teknikler geliştikçe, mikrobiyal enfeksiyonlarla mücadele etmek üzere bağışıklık sistemini güçlendirici tekniklerin kullanılması mümkün olmaktadır. Bakteriyel infeksiyonlarla mücadelede yukarıdaki teknolojilerin bir arada kullanımı henüz erken aşamadadır. Bununla birlikte büyük olasılıkla yakın bir gelecekte uygulama alanı bulacaktır. Potansiyel olarak ölümcül sonuçlar doğuran patojenik bakterilerin neden olduğu salgınların önlenmesi ve gelecekteki pandemilerin ortaya çıkışının kontrol edilmesinde kullanılabilirler.
Vücudumuz her gün çok sayıda toksik maddeler, mikroorganizmalar ve tümör gelişimine zemin hazırlayan tehditlerle karşılaşmaktadır. Bütün bu karşılaşmaların ardından hastalıktan koruyucu mekanizmaları sayesinde hiçbir sorunla karşılaşmadan yaşamını devam ettirebilmektedir. Kuşkusuz burada en önemli faktör İmmün Sistem (Bağışıklık Sistemi)’dir. Bağışıklık sistemimiz karşılaştığı her türlü tehdit unsurları ile daha ilk andan itibaren yoğun bir mücadele içerisine girer ve sonuna kadar savaş sergiler. Bu savaşta en önemli silahları CD4 T lenfositler ve Doğal Katil Hücreler (Natural Killer-NK) olarak anılan hücrelerdir. CD4 T Lenfositler ve NK hücreleri yeterli sayı ve fonksiyonel kapasitede olduğu müddetçe hastalıklara karşı koruyucu bir savunma bariyeri oluşmakta ve korunma gerçekleşmektedir.
Normal şekilde çoğalmakta olan hücrelerin zaman zaman kontrolsüz ve aşırı sayıda çoğalması tümör gelişimiyle sonuçlanmaktadır. Tümör hücresinin gelişimi bir takım viral, kimyasal, organik ve inorganik maddeler, radyasyon ve henüz tam olarak bilinmeyen birçok faktöre bağlı olarak gelişmektedir. Bunların ortak etkisi, tümör hücresine neden olabilecek şekilde hücre genetiğinin değişmesi ve hücrelerin kontrolsüz şekilde çoğalmasına neden olan bir değişim sergilemesidir. Bağışıklık sisteminin önemli iki hücresi olan CD4 T Lenfositler ve NK hücreleri normalde kanda dolaşmakta ve bu tür tümör hücrelerini tespit ettikleri anda ortadan kaldırmaktadır. Vücudumuzda bulunan milyarlarca hücre içerisinden tümör hücrelerinin farkedilmesi ve bağışıklık sistemi tarafından ortadan kaldırılması, bu sistemin kendisi için tehdit oluşturan tehlikeli unsurların eşsiz farkedilme kabiliyetinden kaynaklanmaktadır. İmmün sistemin bu eşsiz fonksiyonel kapasitesi devam ettiği sürece, vücudumuzun karşılaştığı bu tür tehditlerin fazla bir önemi olmayacaktır. Bununla birlikte immün sistemin zayıflaması bu tür tehditlerin hastalandırıcı etkilerini ortaya koyar. Hastalıklar mikroorganizmalar aracılığıyla infeksiyonlar şeklinde ortaya çıkabileceği gibi, tümör gelişimiyle de sonuçlanabilir.
Tümör gelişiminde genetik yapısı bozulmuş ve tümör sürecine girmiş hücrelerin CD4 T Lenfosit ve NK hücrelerin denetiminden kaçması sorunu daha da artırır. İmmün sistem hücrelerinin tümör hücrelerini algılayamaması (Tolerans), onların doğal vücut hücreleriyle benzer şekilde hücre dışındaki antijenik yapıları kullanmasından kaynaklanmaktadır. Kısacası tümör hücreleri immün hacrelere “yabancı olmadığı” mesajını vererek yok olmaktan kurtulmakta, böylece bağışıklık sisteminin kontrol mekanizmalarını bir ölçüde atlatmaktadır.
Bu nedenle bağşıklık sisteminin önemli parçasını teşkil eden ve tümör hücrelerine karşı savunma sisteminin en ciddi koruyucu hücreleri olan CD4 T Lenfositler ve NK hücrelerinin sayı ve fonksiyonel kapasitesini artırmak tümör gelişimine karşı korunmanın, kanser tedavilerinde etkili sonuç almanın ve tedavi sonrasında koruyucu etkinliğin devamını sağlamanın en öncelikli ve güvenilir tarafını oluşturmaktadır. Günümüzde İmmunoterapi olarak adlandırılan tedavi yaklaşımının temel hedefi bağışıklık sistemi üzerindeki bu baskıyı ortadan kaldırmak ve savaşan hücrelerin fonksiyonel kapasiteleri ile sayılarını artırmaktır. Bu da kişinin kendi bağşıklık sisteminin uyarılması, onların savaşma kabiliyetlerinin artırılmasıdır.
Günümüzde immünterapinin temel mantığı tümör hücreleri ile immün sistemin arasında görülen etkileşim ve bunların immün sistem hücreleri lehine çevrilmesi üzerine kuruludur. Bu durum sağlandığı taktirde hastalığın her çeşidi her türlü evrede kontrol altına alınabilecektir. Günümüzde yaygın olarak uygulanan kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi tedavinin yetersiz kaldığı olgularda immünoterapinin büyük katkılar sağladığı ve tedavi sonuçlarını son derece olumlu etkilediği saptanmıştır. İmmünterapi esnasında tümör hücrelerinin immün sistemden kaçma potansiyeli göz önünde bulundurulmaktadır. Bu durum tedavi esnasında tümör hücrelerinin bağışıklık sistemi için pasif hedefler olmadığını, kullanılan kemoterapi ajanlarına karşı direnç geliştirebilme potaniyeli taşıdıklarını, bağşıklık sisteminin denetiminden kaçabileceklerini, böylece farklı dokularda kendi ekosistemlerini oluşturarak çoğalabileceklerini ve böylece metastaz geliştirebileceklerini göz önünde bulundurmayı gerektirmektedir.
Tümör hücreleri ve immun sistem hücreleri arasındaki etkileşimin tümör hücreleri lehine dönmesi, savaşın kaybına ve tedavinin başarısız olmasına neden olur. Bu aynı zamanda bağışıklık sisteminin giderek zayıflaması ve ilerleyen dönemlerde başta infeksiyonlar olmak üzere birçok tehdit için vücudun duyarlı hale gelmesine neden olur.
Tümör Gelişimi ve Bağışıklık Sistemi
Tümör gelişimi süresince vücut içerisinde her türlü hücresel faaliyet immün sistemin denetiminde ve kontrolü altındadır. Normal sınırlar içerisinde devam etmeyen her türlü etkileşim tehdit olarak algılanmakta ve ortadan kaldırılmaktadır. İmmün sistemin CD4 T Lenfositler, NK hücrelerin dışında mononükleer hücreler, Polimorf Nüveli Lökositler (PNL), makrofajlar ve dentritik hücreler gibi çok çeşitli hücreleri de sürece dahil olmakta ve aktif katkı sağlamaktadır. Kanser gelişimi hiçbir zaman doğrudan gerçekleşmemektedir. Bu bir süreç alır ve bu süreç boyunca kanser için birtakım öncü hücreler meydana gelir. Henüz genetik yapısı bu hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını sağlayabilecek başkalaşımı göstermese de, kanser öncüsü hücreler de immün sistem hücrelerinin dikkatini çeker. Bu süreçte öncü hücreler immun sistem hücreleri tarafından kuşatmaya alınır. Örneğin malign melanoma için melanositik nevüs hücreleri bunlardan bazılarıdır. Öncü hücrelerin başta lenfositler olmak üzere immün sistem hücreleri tarafından kuşatılması ve tehdit olarak algılandığı anda ortadan kaldırılması, savaşın tümör aleyhine sonuçlanmasına neden olur. Bunun tam tersi durumda öncü hücreler tümör gelişimine neden olur. Tümörün ileri evrelerinde immün sistem hücreleri vücudun dengesini bozan bu patolojik durumu algılar ve savaşını sürdürmeye çalışır. Ne var ki çoğu kez immün sistem hücreleri bu savaşı tek başına kazanabilmek için yeterli sayı ve etkiye sahip olamazlar. Kolon (kalın barsak), meme, ağız içi kanserleri gibi tümörlerin ileri evrelerinde tümörü kuşatan (infiltre eden) lenfositlerin (TİL) tümör bölgesindeki varlığının hastanın yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir.
Kanserli hastalardan alınan kanlardan elde edilen dolaşan öldürücü (periferik kan CD4 T Lenfositlerin ya da TİL hücrelerin laboratuar şartlarında olgunlaştırılması ve çoğaltılması ile bu hücrelerin tümörlere karşı etkinliklerinin araştırılması fikrini ortaya koymuş ve bu sayede anti-tümör fonksiyonlarının test edilmesi mümkün olmuştur. Bugüne kadar gerçekleştirilen in vitro ve in vivo çalışmalarda CD4 T Lenfosit öncüllerinin dolaşımda ya da tümörün bulunduğu alanlarda var olduğu görülmektedir. Bunun yanında birçok çalışmada tümöre ait protein parçacıklarına özgül cevap veren özelleşmiş T hücrelerinin dolaşımda bulunduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalar; kişilerin bağışıklık sistemlerinin tümörü tanıdığını, bölgesel ve genel bir immün yanıt ile tümöre cevap verdiğini göstermiştir. Her ne kadar tümör için spesifik yanıt verme kapasitesine sahip CD4 T Lenfositlerin varlığı söz konusu olsa da, bu durum tümör hücreleri için onları tamamıyla yok edici bir etki ortaya koyamaz. Bu da bağışıklık sistemi hücrelerinin tümörleri tanımasına karşın, kanserin neden ilerlediğini ve tam olarak ortadan kaldırılamadığını ortaya koyar. Aynı CD4 T Lenfositler infeksiyon ajanları için özelleşmiş olduklarında onları ortadan kaldırma konusunda daha başarılı olurlar. Bu da infeksiyonun ortadan tamamıyla kaldırılması anlamına gelmektedir. Özelleşmiş CD4 T Lenfositlerinin infeksiyonları ortadan kaldırabilecek başarısına karşın, tümör hücrelerinde neden yetersiz kaldığı önemli bir merak konusudur. Bağışıklık sistemi; bakteri ve virüs yapılarına karşı normal şartlarda antikor meydana getirir; çünkü, infeksiyonu vücut için bir tehdit olarak algılar. Oysa ki, tümörle ilişkili yapılar (antijenler) (TİA) ise vücut tarafından kendi antijeni gibi kabul edilir (tolerasn) ve bu antijenlere karşı gelişen bağışıklık yanıtı yetersiz kalır. Diğer taraftan tümöre karşı etkili bir bağışıklık yanıtı gelişimine bir başka engel de, tümörün etrafına saldığı ve bağışıklık sistemini baskılayıcı bazı faktörlerdir. Bu faktörler hem tümör hücrelerinin kendi mikroçevrelerini oluşturarak hızla çoğalmalarını ve immun sisteme karşı koymalarına neden olur.
Kötü huylu tümör hücrelerine karşı gelişen bağışıklık yanıtı, lokal (bölgesel) ve sistemik (genel) olarak gruplandırılabilir.
Tümör Bölgesi ve İmmün Sistem Hücreleri
CD4 T Lenfositler tümör bölgesinde en fazla görülen bağışıklık sistemi hücreleridir. Ancak bu hücrelerin tümör evresi ve yayılımına göre fonksiyonları değişiklik göstermektedir. Örneğin; metastatik ve erken evre tümörlülerden elde edilen TİL’ ler karşılaştırıldığı zaman; metastatik hastalığı olanlarda TİL fonksiyonlarının daha bozuk olduğu saptanmıştır. Bu durum ilerleyen dönemlerde tümör ekosisteminde bulunan tümör yıkım ürenleri ve tümörün bizzat oluşturduğu metabolik ürünlerin aynı zamanda immün sistem hücrelerini baskılayıcı etkisinden kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak metastatik tümörlerde immün sistemin etkinliği erken döneme oranla daha azdır. Bu bozukluk hem spesifi TİL hücreleri hem de nonspesifik yanıt oluşturan diğer immün sistem hücreleri için geçerlidir. CD4 ve CD8 T lenfositleri başta olmak üzere ileri dönemde ortaya çıkan bu bozukluklar, hastalığın hem hızlı ilerleme sürecini, hem uygulanan kemoterapinin etkinliğinin kısıtlanmasını hem de yaşam süresinin kısalmasını sağlamaktadır.
Bağışiklık sisteminin doğal öldürücü (NK) hücreleri, tümör hücrelerini çoğunlukla ilk karşılayan ve parçalanmasında görev alan hücrelerdir. Güçlü bir etkinlik gösterirler ve bu etkileri tümörün cinsine ya da yayılım düzeyine bağlı değildir. CD4 T Lenfositlerin tersine bu hücrelerin en önemli avantajları oluşan her türlü tehdite karşı kısa sürede yanıt vermesi ve bu yanıtı son derece güçlü oluşturmalarıdır. Buna rağmen pek çok tümör, NK’ lerin bu parçalama fonksiyonuna karşı geliştirirler. Sayılarının CD4 T Lenfositlere oranla %10 düzeyinde bulunması, bu hücrelere karşı gelişen direnç nedeniyle NK hücrelerinin etkinliğini sınırlar. Tümör dokusu etrafındaki tümöre spesifik NK’ lar da sistemik dolaşımdaki NK’lar gibi, TİL’ lere göre sayıca çok az bulunurlar.
Antikor yapımından sorumlu olan B hücreleri, prostat kanseri, meme kanseri ve bazı deri kanserleri (melanoma) dışındaki diğer tümörlerde daha seyrek bulunur. Bununla birlikte humoral immün yanıtın kanser hastalarında bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olduğu bir gerçektir. Tümöre özgü salgılanan antikorlar, plazma hücrelerinin aktivasyonuyla gerçekleşir. B Lenfositler tarafından yönetilen bu süreçte tümör hücrelerinin geliştirdiği ekosistem ve yıkım ürenlerinin antikorların işevini kısıtlayacak etkileri bulunmaktadır. Bu da humoral immün yanıta karşı da direnç gelişimiyle sonuçlanır. Çeşitliliği ve miktarı az olsa da tümöre özgül antikorlar kanser hastalarında sıklıkla saptanmaktadırlar.
Dentritik hücreler (DH), Antijen Sunan Hücreler tarafından kendilerine sunulan Tümörle İlişkili Antijen (TİA)’ leri içine alır ve bunları tanımları ve reaksiyon göstermeleri için doğal ya da Hafıza (Memory) T lenfositlere sunar. Bunun yanında tümörle karşılaşan DH’ lerin tümör tarafından işlevsiz kılınması yönünde bir süreç başlattıkları, bu sayede DH’lerin olgunlaşmasının bozulduğu ve ölüme gittikleri görülmüştür. Pek çok çalışma, tümör bölgesinde DH varlığının tümör hücre proteinlerin bir antijen olarak tanımlanması, immün sistem hücrelerine sunulması ve hastalığın gidişatını yavaşlatmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Tümörün erken safhasında DH etkinliği oldukça yararlı sonuçlar doğurmaktadır. Bununla birlikte metastatik lezyonlarda, ilk tümör odağına göre daha az miktarlarda DH bulunduğu ve böylece DH katkısının daha sınırlı olduğu saptanmıştır (20). Yani hastalığın ilerlemesi sonucunda DH cevabı da maalesef azalmaktadır. Bu da bağışıklık sisteminde sonradan oluşan bir yetersizliğe işaret edebilmektedir.
Makrofajlarlar bağışıklık sisteminin diğer önemli hücreleri olup, çoğunlukla tümör bölgesinde bulunur ve tümör ile ilişkili makrofaj (TİM) olarak adlandırılır. Normalde makrofajlar antijeni T lenfositlere sunan hücreler olarak infeksiyon kontrolünde önemli rol oynarlar. TİM’ler tümör bölgesinde CD4 T Lenfositlere oranla antijen sunumu ile ilerleyen dönemlerde daha ön plana çıkarlar. Bunda CD4 T Lenfositlere karşı gelişen tümör hücre toleransının etkisi bulunmaktadır. Bu bir bakıma TİM’lerin lenfosit fonksiyonlarını baskıladığı yönünde düşünülebilir. Bununla birlikte yeterli sayı ve işlev gerçekleştiren bir CD4 T Lenfosit kapasitesi tümörün kontrolü ve yok edilmesinde oldukça önemli bir yere sahiptir. Nitekim hızlı ilerleyen (invaziv) meme kanserli hastalarda TİM sayı artışı, yaşam süresinin azalmasına neden olmaktadır. Bu da bize tümör ile mücadelede CD4 T Lenfosit sayısının ve aktivasyonunun artışı ile tümör tedavisinde ciddi bir avantaj sağlanabileceğini ve araştırmaların bu yönde hız kazandığını göstermektedir.
Tümörlü Hastalarda Kan Dolaşımındaki Bağışıklık Hücreleri ve Etkileri
Bağışıklık sitemi hücrelerinin tümörlere karşı etkinliği en iyi şekilde laboratuar ortamında değerlendirilmektedir. Bunların anti-tümör fonksiyonlarını çalışmak için en önemli kaynak kandır. Tümör hücreleri tarafından CD4 T Lenfositlerde gerçekleştirilen tahribat onların fonksiyon bozukluklarına ve etkisiz kalmalarına neden olur. Yapılan çalışmaların sonucunda tümör bölgesinde bulunan TİL’ lerde görülen fonksiyon bozukluğu, periferik kanda dolaşan T lenfositinlerde de ( Periferik Kan T Lenfositler, PKTL) gözlenmiştir. PKTL ve TİL’ lerin birlikte değerlendirildiği çalışmalarda fonksiyonel kapasitesi azalan CD4 T Lenfositlerin yaşam döngüsünde de olumsuz bir süreç gelişir. Bu da bu hücrelerin kısa sürede yok olmalarına zemin hazırlar. Dolayısıyla tümör hücrelerinin etkisiyle gelişen immunsupresyon CD4 T Lenfositler için hem fonksiyonel kapasitenin hem de yaşam süresinin kısalmasıyla son bulur. Bu durum tümörlü hastalarda meydana gelen bağışıklık sisteminin baskılanması ve fırsatçı infeksiyonların meydana gelmesinde yalnızca tümöron katabolik etkisi ile hasta vücudunun zayıflaması ve kullanılan kemoteropatik ilaçlara bağlı gelişmemektedir. Aynı zamanda immün sistemin bu şekilde sayısal ve fonksiyonel olarak sınırlanması bu olumsuz tabolara ve tümörün daha olumsuz tablolara yol açmasına neden olur. Laboratuar ortamında yapılan çalışmalarda bunlarla ilgili hastalığın erken ve geç döneminde immun sistemin baskılanması sonucu ortaya çıkan olumsuz tablolar malign melanoma gibi deri tümörleri, squamoz hücreli kanserler, renal hücreli kanserler ve prostat kanserlerinde benzer durum görülmüştür. Fonkisyonel ve sayısal yetersizlik tümör çeşidi ve evresine göre %50’lere kadar ulaşmaktadır. Kayıplar tümör yakınlarında bulunan CD4 T Lenfositlerde daha fazla görülmektedir.
Tümör gelişimini önleyen ve metastazı kontrol eden en önemli immün hücreler arasında NK hücreleri yer almaktadır. Bunlar henüz gelişme potansiyelindeki tümör ve metastatik tümör hücrelerini yok ederler. Parçalayıcı etkileri tümör hücreleri üzerindeki bazı spesifik lipoprotein yapılarını tanımalarından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte tümör gelişmesi ya da metastaz evresinde NK hücrelerinin işlevi yetersiz kalır. Bazı durumlarda NK hücrelerinin erişebileceği kapasitenin binlerce kat üstüne çıkan tümör sayısı, bunların işlevini ve önleyici etkilerini ortadan kaldırır.
Diğer bir özgül olmayan ve dolaşımda bulunan kanserlere karşı etkili hücre NK/T hücresidir. Normalde dolaşımda ve dokularda bulunur ve lenfositlerin çok küçük bir alt grubunu oluşturur. Tümör hücreleriyle birlikte giderek sayısı artar. Aktiviteleri Interleukin-2 (IL-2) ile artış gösterir. Laboratuar şartlarında IL-2 ile aktive edilerek immunite yönünden daha güçlü hale getirilebilmektedir. Bu şekilde aktive edilmiş olan hücrelere “Lenfokin ile Aktive Edilmiş Öldürücü Hücre” (LAK) ismi verilir. Hedef hücrelerini tamamıyla yok ederler.
Tümör hücreleri bulunduğu ekosistem içerisinde bazı inhibitor sitokinler ve tümör ürünleri salgılar. Bu ürünler immün sistem hücrelerinin hem çoğalmasını hem de fonksiyonlarını baskılar. Lenfositlerin fonksiyonlarını düzenleyici etkinlik sağlayan Regulatuar hücrelerin fonksiyonları da burada olumsuz etkilenir. Bu olumsuz süreç hem bağışıklık hücrelerinde hızlı bir yıkıma hem de tümör hücrelerinin daha fazla çoğalması ve yayılması için ideal ortam oluşmasına katkı sağlar.
Günümüzde kanser tedavisinde bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi ve tedavinin onlar üzerinden geliştirilmesi öncelikli yaklaşımı oluşturmaktadır. Kanser hücreleri bağışıklık sistemi hücreleri tarafından tanınır. Bunlar yüzeylerindeki spesifik antijenik yapılar ile immün system hücrelerinin denetimine maruz kalırlar. Bu tanınma özellikle erken dönemde tümörün tedavisinde yeterli etki oluşturur. Sonraki dönemde bunlar yeterli düzeyde kalmaz. Tümör hücreleri üzerinde bulunan antijenler Tümörle İlişkili Antijenler (TİA) olarak tanımlanırlar. TİA’lar aslında kişilerin kendi hücrelerine ait protein ya da lipoprotein yapısındaki maddelerdir. Dolayısıyla immün system hücrelerinin hedef aldığı bu antijenik yapılar normal hücrelerde de bulunmayan ancak tümör aktivasyonuyla başkalaşım gösteren protein yapılarından kaynaklanır. Ancak tümör hücrelerinin kendi antijenik yapılarında meydana getirdiği değişiklikler immün denetimden kaçmasına neden olur. Tümöre karşı meydana gelen bağışıklık yanıtında TİA’ e özgül T hücreleri tek başına değildir. Bunların dışında doğal immün yanıtta yer alan non-spesifik T hücresi, NK ve makrofajlar da rol alırlar. Bu da immun yanıtın daha güçlü ve çeşitli olmasını sağlar. Aynı zamanda gelişebilecek bağşık yanıta karşı her türlü direncin olumsuz etkisini azaltan bir avantaj sağlar.
Tümör hücrelerinin immün systemin oluşturduğu yanıtlarda pasif bir hedef durumunda olmadığı bilinmektedir. Bu da tedavi esnasında tümör hücrelerinin geliştirdiği direnç mekanizmalarından kaynaklanır. Tümör hücreleri salgılanan tümör yıkım ürünleri, sitokinler ve bazı mediyatörler aracılığıyla aktif bir süreç ortaya koyar. Tümör tarafından yapılan karşı atak, kişinin bağışıklık sistemine karşıdır ve bağışıklık sisteminin fonksiyonlarını bozar. Başlangıçta immün system lehine olan dengeler, bu atak sonrasında tümör lehine değişir ve immün system tümöre karşı etkinlik gücünü kaybeder.
Sonuç olarak tümörlere karşı gelişen immün yanıt tümör hücrelerin immün system hücrelerini baskılaması ve ölümüne neden olması dolayısıyla normal şartlarda olumsuz bir süreç gösterir. Bu çerçevede geliştirilecek anti-tümör tedavi stratejileri şu şekilde planlanmaktadır:
1. Sitotoksik CD4 T Lenfositleri ve diğer non-spesifik T hücrelerinin sayı ve fonksiyonel kapasitelerini artırmak,
2. Bu hücrelerinin tümör hücreleri tarafından yıkımını önlemek,
3. Tümör çevresinde bulunan DH ve makrofajların fonksiyonlarını en iyi şekilde düzenlemek ve T Düzenleyici hücreler aracılığıyla T hücre fonksiyonlarını en üst seviyede tutmak.
4. Tümör hücrelerinin DH’ler tarafından makrofajlara sunulan antijen sunumunu engelleyici etkilerinin ortadan kaldırılması
5. Tümör hücreleri tarafından salınan baskılayıcı sitokinlerin ya da diğer faktörlerin üretimi ve aktivitesini baskılamak,
6. Tümör hücrelerini değişiklik sağladığı antijenik yapılar dışında stabil yapılarından tanınmasını sağlayacak immünolojik hedef haline getirmektir.
KAYNAKLAR
1- Zhang L, Zhou W, Velculescu VE, Kern SE, Hruban RH, Hamilton SR, et al. Gene expression profiles in normal and cancer cells. Science 1997; 276: 1268-1272.
2- Burnett FM, Wiad Lek. Nobel prize for F.M Burnett and P. B Medavar in 1960 for discovery of acquired immunological tolerance 1969 Mar 1; 22(5): 505-506
3- Kornstein MJ, Brooks JS, Elder DE. Immunperoxidase localization of lymphocyte subsets in the host responses to melanoma and nevi. Cancer Res 1983; 43: 2749-2753.
4- Von Kleist S, Berling J, Bohle W, Wittekind C. Immunohistochemical analysis of lymphocyte subpopulations infiltrating breast carcinomas and benign lesions. Int J cancer 1987; 40: 18-23.
5- Whiteside TL. Tumor infiltrating lymphocytes in human malignancies. Austin, Tex: RG Landes Co; 1993.
6-) Lee PP, Yee C, Savage PA, Fong L, Brockstedt D, Weber JS, et al. Characterization of circulating T cells specific for tumor-associated antigens in melanoma patients. Nat Med 1999;5: 677-685.
7-) Pittet MJ, Speiser DE, Lienard D, Valmore D, Guillaume P, Dutoit V, et al. Expansion and functional maturation of human tumor antigen-spesific CD(+ T cells after vaccination with antigenic peptide. Clin Cancer res 2001; 7: 796s-803s.
Renkvist N, Castelli C, RobbinsPF, Parmiani G. A listing of human tumor antigens recognized by T cells. Cancer Immunol Immunother 2001; 50: 3-15.
9-) Matzinger P. An innate sense of danger. Sem Immunol 1998; 10: 399-415.
10-) Mihm M,Clemente C, Cascinelli N. Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node melanoma metastases – a histopathologic prognostic indicator and an expression of local immune response. Lab Invest 1996; 74: 43-47.
11-) Kersh EN, Shaw AS, Allen PM. Fidelity of T cell activation through multistep T cell receptor z phosphorylation. Science 1998; 281: 572-575.
12-) May MJ; Ghosh S. Signal transduction through NF-kB. Immunol Today 1998; 19: 80-88.
13-) Reichert TE, Day E, Wagner EM, Whiteside TL. Absent of low expression of the z chain in T cells at the tumor site correlates with poor survival in patients with oral carcinoma. Cancer res 1998; 58: 5344-5347.
14-) Uzzo RG, Rayman P, Kolenko V, Clark PE, Cathcart MK, Bloom T, et al. Renal cell carcinoma- derived gangliosides suppress NFkB activation in T cells. J Clin Invest 1999; 104: 769-776.
15-) Reichert TE, Strauss L, Wagner EM, Gooding W, Whiteside TL. Signaling abnormalities, apopitosis and reduced proliferation of circulating and tumor- infiltrating lymphocytes in patients with oral carcinoma . Clin Cancer Res 2002. In Press.
16-) Whiteside TL, Vujanovic NL, Herberman RB.Natural killer cells and tumor therapy. Curr Topics Microbiol Immunol 1998; 230: 221-244.
17-) Kelly JM, Darcy PK, Markby JL, Godfrey DI, Takeda K, yagitab H, et al. Induction of tumor- spesific T cell memory by NK cell-mediated tumor rejection. Nat Immunol 2002; 3: 83-90.
18-) Reichert TE, Scheuer C, Day R, Wagner W, Whiteside TL. The number of intratumoral dendritic cells and z chain expression in T cells as prognostic and survival biomarkers in patients with oral carcinoma. Cancer 2001; 91: 2136-2147.
19-) Gabrilovich DI, Chen HL, Girgis KR, Cunningham HT, Meny GM, Nadaf S, et al. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med 1996;2: 1096-1103.
20-) Murphy GF, Radu A, Kaminer M, Berg D.Autologous melanoma vaccine induces inflammatory responses in melanoma metastases: relevance to immunologic regression and immunotherapy. J Invest Dermatol 1993; 100: 335S-341S.
21-) Leek RD, Lewis CE, Whitehouse R, et al. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma .Cancer Res 1996; 56: 4625-4629.
22-) Dworacki G, Meidenbauer N, Kuss I, Hoffmann TK, Gooding MS, Lotze M, et al. Decreased z chain expression and apopitosis in CD3+ peripheral blood T lymphocytes of patients with melanoma. Clin Cancer Res 2001; 7: 947s-957s.
23-) Finke JH, Rayman P, Tannenbaum GR, et al. Tumor- induced sensitivity to apopitosis in T cells from patients with renal cell carcinoma: role of nuclear factor kappa B suppression. Clin Cancer Res 2001; 7: 940s-946s.
24-) Whiteside TL. Tumor-induced death of immun cells: its mechanisms and consequences. Semin Cancer Biol 2001; 12: 43-50.
25-) O’ Connell J, O’ Sullivan GD, Collins JK, Shanahan F. The Fas counterattack: Fas- mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand. J Exp med 1996; 184: 1075-1082.
26-) Whiteside TL. Apopitosis of immune cells in the tumor microenvironment and peripheral circulation of patients with cancer: implications for immunotheraphy. Vaccine 2002. In Press.
27-) Kuss I, saito T, Johnson JT, et al. Clinical significance of decreased z chain expression in peripheral blood lymphocytes of patients with head and neck cancer. Clin Cancer Res 1999; 5: 329-334.
28-) Hoffmann TK, Dworacki G, Meidenbauer N, et al. Spontaneous apopitosis of circulating T lymphocytes in patients with head and neck cancer and its clinical importance. Clin Cancer Res 2002. In Press.
29-) Kuss I, Donnenberg AD, Ferris R, Gooding W, Whiteside TL. Effector CD(+ CD45RO- CD27- T cells have signaling defects in patients with head and neck cancer. Br J Cancer 2002. In Press.
30-) Vujanovic NL, Nagashima S, Herberman RB, Whiteside TL. Non- secretory apopitotic killing by natural killer cells. J Immunol 1996; 157: 1117-1126.
31-) Yokoyama WM. Natural killer cell receptors. Curr Opin Immunol 1998; 10: 298-305.
32-) Smyth MF, Godfrey DI. NKT cells and tumor immunity: a double- edged sword. Nat Immunol 2000; 1: 459-460.
33-) Gershon RK. A disquisition on suppressor T cells. Transpl Rev 1975; 26: 170-185.
34-) Ermann J, Szanya V, Ford GS, Paragas V, Fathman CG, Lejon K. CD4+ CD25+ T cells facilitate the induction of T cell anergy. J Immunol 2001; 167: 4271-4275.